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SIG-990 소개

개관

SIG990은 Toll 유사 수용체(toll-like receptor, TLR) 및 G단백질 신호를 조절하며,
몇몇 체외 세포 기반 분석에서 유망한 결과를 보여주고 체내 국부염증 동물 모델에서 효과를 보여주는 isoprenylcysteine(IPC) 유사체입니다. SIG990는 홍반 및 염증 병변을 잠재적으로 모두 해결하는 안전한 국부 치료제이므로, 빨간코 환자를 위해 중요하며 현재 시장에 출시된 것들보다 더 발전한 치료 방법이 될 수 있습니다. 빨간코와 관련하여 SIG990를 평가하기 위한 임상시험계획승인(IND) 신청이 FDA에서 통과되었습니다. SIG990의 임상전 개발의 산파 역할을 한 것은 SBIR 지원을 통한 국립 알레르기 및 감염병 연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID)의 펀딩이었습니다. 이 신약 후보의 인체 임상 실험을 위해 저희는 이 분자를 현재 Dermata Therapeutics에게 라이선스하고 있습니다.

제시된 작용 방식

빨간코의 정확한 병인은 밝혀지지 않았습니다. 유전적 소인, 유전적 특징, 체계적인 염증 조건, 미생물, 미세순환 장애 등의 다양한 요인들과 관계있다고 믿고 있습니다. 유전적 기여 가능성 이외에 열, 냉기, 자외선을 비롯한 몇몇 환경적 유발 요인이 확인되었습니다 (그림 1). 이들 중 많은 것들이 빨간코 환자들에 있어서 상위 규제(up-regulated)되는 것으로 알려진 피부 세포 내의 Toll 유사 수용체(TLR)에 의해 직접·간접으로 감지됩니다. TLR 신호는cathelicidin(LL-37)과 염증 유발 사이토카인/케모카인 발현을 유도합니다. LL-37과 몇몇 사이토카인은 일단 생산된 후에는 염증 신호를 더욱 활성화시키는 G단백질과 결합한 수용체(GPCRs)를 위한 리간드(ligand) 역할을 합니다. 또한 이러한 이펙터 분자는 발병에 기여하는 혈관 변화, 호중구 동원, 림프구 침윤, ROS 생산을 이끌어 냅니다.

그림 1. 빨간코의 분자생물학적 발병 기전 제시 SIG990는 GPCR 및 TLR 신호를 억제한다. 위의 그림은 [1]을 수정한 것임.

그림 1. 빨간코의 분자생물학적 발병 기전 제시 SIG990는 GPCR 및 TLR 신호를 억제한다. 위의 그림은 [1]을 수정한 것임.

 

펩티드 LL-37은 cathelicidin 단백질 hCAP-18이 세린 분해 효소(serine protease enzyme) 카텝신G(cathepsin G) 또는 칼리크레인5(kallikrein 5)에 의해 분해되면서 피부 내에서 형성됩니다.[2] LL-37은 향균성 이외에 혈관확장제이자,[1] 인간 혈액 단핵구(monocytes), 호충구(neutophils), G단백질과 결합한 수용체 FPRL-1을 통해 작동하는 T 세포에 대한 화학유인물질임이 밝혀졌습니다.[3] 빨간코에 있어서 LL-37의 역할에 관한 Richard Gallo박사의 선구적인 연구로[4] 인하여 빨간코 발병에 있어서 항균성 펩타이드의 역할, 특히 빨간코 환자의 피부에 과도하게 발현하는 것으로 알려진 TLR에 관한 관심이 증대되었습니다 [5].

빨간코의 홍진 및 염증 병변에 작용하는 후보자 식별을 위해 Signum이 취한 시스템 생물학적 접근법은 다양한 질병 발현에 있어서 효과가 증명된 매개체를 사용해 보정한 인하우스 테스트 패널에 기초하고 있습니다. 홍조에 대한 SIG990의 작용은 저희 모델에서 α-adrenergic agonists, oxymetazoline (Allergan), brimonidine (Galderma) (TPA 쥐의 귀 염증 분석)과의 비교에 의해 입증되었으며, 또한 SIG990이 화학적으로 관계된 미용 성분 Arazine™ 엘리자베스 아덴 및 Rohto Pharmaceuticals에 라이선스 됨)의 입증된 홍조 억제작용에 의해 증명되었습니다. 승인된 병변 치료제인 azaleic acid(Finacea®, Intendis), metronidazole (Metrogel, Galderma) 및 doxycycline (Oracea, Galderma)에 대한 Signum의 체외 LL-37-endothelial cell-IL-6 모델의 상대적 우수성은 SIG990가 홍진 및 병변에 대해 효과가 있다는 가설의 신빙성을 더해 줍니다.

저희의 기계적 가설을 더욱 지지하는 것으로서, Gallo 박사는 최근 아젤라산 및 독시사이클린(doxycycline)이 cathelicidin을 표적으로 삼아 빨간코 증상을 개선시킨다고 보고하였습니다.[6, 7] 그는 또한 아젤라산과 독시사이클린이 빨간코의 영향을 받은 피부의 주요 문제 가운데 하나인 프로타아제 kallikrein-5의 수준을 낮추는 데 도움을 줄 수 있다는 사실을 보여주었습니다.[6, 7] 저희는 SIG990이 TLR 및 G단백질과 결합한 수용체(LL-37-FPRL-1)를 통해 사이토카인의 생성을 억제함으로써 하류 염증 매개체에 작용한다는 것을 보여 주었습니다. 또한 Oracea를 사용한 빨간코 임상 실험에서 스폰서는 프로테아제 발현과 LL-37과 같은 염증 지표뿐만 아니라 병변에 있어서의 성과를 측정할 계획을 세웠습니다. 병변에 대해 이 물질이 작용하는 일차적인 방식은 사용된 투여량(40 mg po)dptj 항균효과가 아니라는 사실을 의미합니다. SIG990는 몇몇 표피분화표식자(Keratin-1, Filaggrin)를 조절하고 호중구 침윤을 막는 것으로 드러났습니다. 이 두 가지 사실은 염증 병변의 형성에 일정한 역할을 한다는 것을 의미합니다. 마지막으로, 최근은 발견은 빨간코 환자에게서 보이는 농포성 장애의 개시에 있어서 IL-17 의 잠재적 역할을 암시하며,[8] SIG990는 IL-17 사이토카인 생산을 억제하기 위해 T-세포 수용체에 의해 작동되는 PBMC를 사용한다는 것이 드러났습니다.


1. “SIG990의 임상전 항소염 및 안전성 평가, 빨간코 치료를 위한 새로운 국소 저분자”. 2011 피부학회(Society of Investigative Dermatology) 컨퍼런스에서 발표된 포스터.